La primitiva popolazione indigena era formata dai caribes, all'Est, i chocoes, al Sud, ed i chibchas, che occupavano le terre alte, a Ovest. Rodrigo de Bastidas (1501), proveniente dal Venezuela, fu il primo europeo che percorse la costa panamense. Nel suo quarto viaggio, Colombo (1502) sbarcò nel porto naturale di Portobelo, costeggio la parte occidentale dell'istmo, alla quale chiamò Veraguas, e stabilì una colonia (Santa Maria di Betlemme), poi abbandonata.

Nel 1510 Diego di Nicuesa si stabilì a Nome di Dio, e Vasco Núñez de Balboa fondò Santa Maria dell'Antigua de Darién, la prima popolazione permanente sul continente americano. Balboa realizzò una serie di esplorazioni e scoprì nel 1513 l'oceano Pacifico. Nel 1514 arrivò Pedrarias Dávila e iniziò la colonizzazione dell'istmo, fondò Panama (1519) e Natá (1520) e costruì una strada tra Nome di Dio e Panama. La regione dell'istmo si convertì presto in cammino di passo della corrente colonizzatrice e basi delle spedizioni alla costa occidentale americana.

A partire dal 1538 la Reale Udienza del Panama funzionò come organo giudiziale e di governo. Con lo sfruttamento dei metalli preziosi del Perú, l'istmo si convertì in una rotta commerciale di prima importanza e base delle spedizioni alla costa occidentale americana.

Dal secolo XVI le città panamensi soffrirono attacchi sistematici da filibustieri francesi, olandesi ed inglesi (Drake nel 1572, Morgan nel 1671), e da 1739 a 1742 Portobelo fu occupato dall'ammiraglio britannico Vernon. Il contrabbando inglese, con suo centro in Panama, fu sempre molto attivo. Ci furono anche frequenti insurrezioni indigeni, specialmente nella zona del Darién. Dal 1718 al 1722 Panama perse la sua Udienza e fu incorporata al viceregno del Perú nel 1739 l'Udienza passo sotto la giurisdizione del viceregno di Nuova Granada e nel 1751 fu soppressa definitivamente. Allo stesso tempo, la perdita del monopolio delle antiche rotte commerciali diminuì l'importanza dell'istmo.

Le prime manifestazioni rivoluzionarie non si produssero fino il 1819, quando si fondò nella capitale il primo club patriottico del paese. Nel 1821 Panama proclamò la sua indipendenza e si confederò alla Repubblica della Gran Colombia. Dissolvendosi questa (1830), rimase unita alla Colombia, benché avesse alcuni tentativi secessionisti; nel 1840 arrivò a proclamarsi indipendente per alcuni mesi. L'importanza dell'istmo come il passo tra l'Atlantico ed il Pacifico si rivalutò con la colonizzazione dell'Oregon e la scoperta d'oro in California (1848). Il capitalismo statunitense costruì la ferrovia Panamense (1848-55) ed incominciò ad informarsi sulla costruzione di un canale transoceanico.

Quando il Senato colombiano si rifiutò d'accettare il Trattato Hay-Herrán (1903) per considerarlo lesivo contro la sovranità del paese, gli Stati Uniti promossero un movimento separatista, con l'intervento dell'esercito statunitense che proclamò Panama repubblica indipendente il 3 novembre 1903. Ai pochi giorni si firmava, senza conoscenza panamense, un trattato che cedette agli Stati Uniti la sovranità su più di 1500 km2 di territorio nazionale, dove si trovavano le città principali, e diede loro, inoltre, la facoltà di intervenire nei temi interni panamensi.

Gli statunitensi si occuparono di ripulire il Paese delle zanzare e di completare il canale che l'ingegnere francese Ferdinand de Lesseps aveva iniziato nel 1879, ma abbandonato nel 1889. La prima nave passò gli 82 km del canale nel 1914, e la realizzazione del progetto costò 350 milioni di dollari. L'United Fruit si trasformò presto nel maggiore proprietario agricolo del paese e controllò le poche linee ferroviarie che non rimasero nella Zona del Canale. Per difendere i suoi interessi economici, gli Stati Uniti occuparono il paese nel 1908, 1917 e 1918, stimolando con ciò la formazione di una forte coscienza nazionalista.

Da 1945 a 1960 si succedettero dieci presidenti; eccetto i due ultimi, Ernesto della Guardia e Roberto Chiari, nessuno finì il suo mandato presidenziale. La Costituzione fu modificate varie volte. Sotto la presidenza del colonnello Ramón, il paese firmò un nuovo trattato con gli Stati Uniti e sotto quella di Chiari si produssero gravi incidenti nella Zona del Canale all'essere violentemente soffocata da soldati statunitensi una manifestazione di panamensi, e Panamá ruppe temporaneamente le sue relazioni diplomatiche con gli Stati Uniti.

Marcos A. Robles, eletto presidente nel 1964, iniziò negoziazioni con gli Stati Uniti che culminarono con la firma di un trattato (settembre 1965) che includeva il riconoscimento della sovranità panamense sulla Zona del Canale ed un nuovo accordo di difesa.

Dopo un colpo di Stato promosso da Torrijos nel ottobre 1968, si succedettero una serie di governi pilotati da Torrijos che finalmente nell'ottobre 1972 fu investito di pieni poteri per un periodo di 6 anni. La questione della Zona del Canale raggiunse particolare rilievo nella riunione del Consiglio di Sicurezza dell'ONU, celebrata in Panamá nel marzo 1973. Lí, una risoluzione sosteneva le rivendicazioni panamensi e ottenne l'appoggio maggioritario del Consiglio (13 voti favorevoli e l'astensione della Gran Bretagna), ma fu boicottata dagli Stati Uniti di modo che ostacolò ogni possibile applicazione della stessa con un gesto di intransigenza che meritò il rifiuto mondiale.

Gli Stati Uniti dovettero accettare negoziare un nuovo trattato sul Canale, perché la questione del canale, tra altre, gli impediva di migliorare la sua immagine in America Latina venuta a meno durante i travagliati anni 60 e 70. Il Trattato Torrijos-Carter del 1977 annullò l'anteriore. Il canale sarebbe completamente panamense nell'anno 2000. Il Senato nordamericano contravvenendo ai patti iniziali- introdusse emendamenti che concedono agli Stati Uniti il diritto ad intervenire in difesa del Canale oltre l'anno 2000.

Il 31 Luglio 1981, il generale Omar Torrijos morì in un sospetto incidente aereo. Versioni non confermate assicurarono che gli strumenti dell'imbarcazione furono interferiti da terra.

Nel 1985 presidente Eric della Valle, apparse sullo scenario panamense il generale Noriega. Protetto inizialmente dall'amministrazione statunitense non gli perdonò la sua mancanza di collaborazione nei piani per invadere il Nicaragua. Cominciò così un "regolamento di conti" nel che Noriega fu accusato di vincoli col traffico di droghe ed altri delitti. L'opposizione si unificò in una Crociata Civilista Nazionale, integrata da partiti di destra e centro con ampio appoggio imprenditoriale.

Il governo statunitense sospese il suo aiuto economico e militare nel 1987. Un anno più tardi, congelò i fondi panamensi negli Stati Uniti ed impose sanzioni economiche, compresa la sospensione di pagamenti per le operazioni del Canale. In marzo tutte le banche chiusero per varie settimane, provocando una crisi finanziaria. La presenza militare nordamericana aumentò. Della Valle destituì a Noriega, ma l'Assemblea Nazionale appoggiò il comandante e rimosse il presidente.

Il persistente strapotere del generale Noriega, colluso con la malavita locale e internazionale, ha però indotto gli Stati Uniti, nel 1989, a intervenire, -come sempre è accaduto quando gli interessi americani appaiono in pericolo-. La scalata di sanzioni economiche sboccò in un'invasione militare al Panamá da parte degli Stati Uniti. Senza avvertenze, né previa dichiarazione di guerra, il 20 dicembre 1989, iniziò un attacco generalizzato. Guillermo Endara fu investito come presidente nella base nordamericana di Fort Clayton all'inizio dell'invasione.

Con la mobilitazione di 26.000 effettivi, questa aggressione costituì la maggiore operazione militare nordamericana, dalla guerra del Vietnam (1962-1975). I bombardamenti indiscriminati danneggiarono quartieri popolosi della città e provocarono la morte di numerosi civili: 560 come cifre ufficiali; tra 4000 e 10000, secondo l'opposizione. La resistenza panamense, superiore all'attesa, prolungò l'attività militare degli invasori. Noriega, primo rifugiato nella Nunziatura Apostolica, fu finalmente estradato e trasportato agli Stati Uniti. Nell'azione, circa 5.000 panamensi risultarono temporaneamente detenuti.

Fonti indipendenti registravano più del 20% di disoccupazione nel 1991. In una votazione con sei astensioni ed il voto degli Stati Uniti in contro, l'OEA deplorò l'invasione ed esigè il ritiro delle truppe statunitensi. Il Regno Unito appoggiò l'invasione e la Francia vietò la condanna del Consiglio di Sicurezza dell'ONU; l'unico governo latinoamericano disposto a difendere l'aggressione fu il salvadoregno.

Nonostante i dubbi al riguardo, il trapasso del controllo del canale a mani panamensi, seguì il suo corso. Nel marzo 1991, per la prima volta un panamense assunse l'amministrazione del canale.

Durante il giudizio a Manuel Antonio Noriega che cominciò alla fine del 1991 a Miami, si conobbero stretti vincoli dell'ex uomo forte con la DEA (Drug Enforcement Agency) e la CIA degli Stati Uniti. Si seppe che un studio giuridico del quale faceva parte il presidente Endara aveva relazioni con 14 imprese che lavavano denaro proveniente dal traffico di droghe. Contemporaneamente, la DEA informò che i commerci del narcotraffico avevano aumentato dopo esserci prodotta l'invasione. Nel giugno 1992, Noriega fu condannato a quaranta anni di prigione.

il governo soffrì un serio rovescio quando, in un plebiscito sulla riforma costituzionale, il 15 novembre 1992, vinse il no (63,5% contro il 31,5%). Il paese respinse, tra le altre cose, l'abolizione formale della Forza Pubblica. Il governo si debilitò ancora di più quando, il 17 dicembre, rinunciò il secondo vicepresidente, il democratico cristiano Ricardo Ariano Calderone che accusò ad Endara di essere incapace di affrontare la crisi sociale. Dopo la condanna a Noriega, un altro caso di corruzione scosse il paese: nel agosto 1993, si scoprì che attraverso il consolato panamense a Barcellona furono comprate armi per le forze serbe della Bosnia. L'incidente provocò la dimissione del cancelliere Julio Linares, incluso nel caso.

L'economista Ernesto Pérez Balladares, ex ministro e dichiarato ammiratore di Omar Torrijos, fu eletto presidente nel 1994 con un 34% dei voti. Furono i primi comizi generali celebrati dopo l'invasione degli Stati Uniti. Un piano per assassinare Pérez Balladares e vari membri del suo gabinetto fu scoperto nel gennaio 1995. Dieci membri della Polizia Nazionale furono arrestati per cospirazione, ma l'investigazione si chiuse per mancanza di prove.

Il ruolo del paese nel traffico di armi e droghe e riciclaggio di denaro sporco rimase vigente. Le conversazioni tra Panama e Stati Uniti sul trasloco della sovranità del Canale a partire dal 1999 cominciarono a ventilare alcuna forma di permanenza statunitense nel paese. A Luglio, Pérez Balladares annunciò che la base aerea di Howard continuerebbe nel paese per limitare il traffico di droghe. L'esercito statunitense spese nel 1995 319 milioni di dollari in Panamá (5% del suo PIB).

L'annuncio della permanenza di truppe statunitensi in Panama fu realizzato dopo che trascendesse che Balladares aveva ricevuto denaro del cartello di Cali per finanziare la campagna elettorale del 1994. Il presidente ammise il fatto ma negò essere stato al tanto della sua origine. A questo scandalo, seguì la chiusura forzata della Banca Agro Industriale e Commerciale per i suoi eccessivi debiti e la sua operazione di riciclaggio di denaro proveniente dal narcotraffico.

Nel settembre 1997, dopo 80 anni di permanenza in territorio panamense, la sede del Comando Meridionale ritornò agli Stati Uniti, a Miami. Nel 1998 la signora Mireya Moscoso vinse le elezioni e diventò la prima donna presidente della repubblica di Panama e il 1° gennaio 2000 il canale ritornò ufficialmente in mani panamensi.

L'attuale governo è riuscito con successo a mantenere sotto controllo la spesa pubblica, mentre l'economia panamense, nonostante tutto, sembra emergere gradualmente dal proprio prolungato periodo di stagnazione: essa è cresciuta del 2,5% nel primo quarto del 2003 e dell'1,8% nel secondo. Questa ripresa è guidata da un rinnovato flusso turistico, dalla crescita del settore agricolo e, in modo particolare, dallo sfruttamento del Canale.

Tuttavia, Mireya Moscoso, rappresentante del Partido Arnulfista (PA), non si è dimostrata abbastanza efficace nella risoluzione dei principali problemi del paese e l'opinione pubblica, delusa dalla corruzione nel settore pubblico e dal sistema burocratico giudicato inefficiente, le è contraria.